上海科学家为抗糖尿病药研发提供精确地图

上海科学家为抗糖尿病药研发提供“精确地图”

发布者：俞陶然 北京时间今天凌晨，国际权威学术期刊《自然》在线发表了美国Scripps研究所和国家新药筛选中心/中国科学院上海药物研究所等单位科研人员的一项合作成果——他们解析了胰高血糖素受体七次跨膜区域的三维结构，为抗2型糖尿病药物的研发提供了一张“精确地图”。这也是国际上首次解析的B型G蛋白偶联受体的结构，《自然》的新闻述评指出，这是G蛋白偶联受体研究领域的一个重大突破。 G蛋白偶联受体是人体内一大类膜蛋白受体的统称，与多种疾病相关，约有40%的现代药物以这类受体为靶点。2012年，两位美国科学家因对G蛋白偶联受体的开创性研究获得诺贝尔化学奖。这类受体分为A、B、C、D、E、F六种类型，此前，其三维结构已被解析的受体均属于A型，B型受体的分子面目一直未被揭开。 据国家新药筛选中心主任、中科院上海药物所研究员王明伟介绍，2011年，他领导的课题组与美国Scripps研究所的雷蒙德?史蒂文斯教授展开合作，并联手丹麦、荷兰的科研人员，在“重大新药创制”国家科技重大专项和美国国立卫生研究院等的经费支持下，开始深入研究B型G蛋白偶联受体家族的成员——胰高血糖素受体的结构。 胰高血糖素是由胰岛α细胞分泌的一种激素，与胰岛素的降血糖作用相反，它能使血糖明显升高。血糖降低时，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高时，胰高血糖素分泌则会减少。因此，胰高血糖素受体是公认的抗2型糖尿病药物的作用靶点。然而，由于不清楚胰高血糖素受体的结构，目前世界上还没有一种作用于胰高血糖素受体的治疗糖尿病药物。 在中美等国科研人员的共同努力下，如今，胰高血糖素受体终于揭开了其神秘面纱。王明伟说，他们选择小分子配体来稳定受体结构，促进晶体生长。凭借各合作方的研究专长及技术优势，首次获得了分辨率为3.4埃（1埃=10的负10次方米）的胰高血糖素受体七次跨膜区域的蛋白晶体，并通过对晶体结构和128个突变受体亲和力的分析，构建了该受体与胰高血糖素进行分子识别的结构模型。“这项工作，好比是制作了一张胰高血糖素受体的精确地图。以前，人们只知道这个受体的存在，现在我们用‘卫星定位’把它的原子结构弄清楚了。这样一来，各国科学家想要设计开发针对这一靶点的抗糖尿病药物，就变得精确和高效了。”王明伟说道。 值得一提的是，同期《自然》还发表了英国科学家解析的另一个B型G蛋白偶联受体——促肾上腺皮质激素释放因子受体1的分子结构。这份顶级学术期刊发表新闻述评指出，这两个受体七次跨膜区域结构的解析，标志着G蛋白偶联受体研究领域的重大突破。在不久的将来，一批在此基础上开发的新药有望问世，为人类的健康造福。

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